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近日，癌症免疫治疗领域再次迎来重大突破！著名华人科学家耶鲁大学陈列平教授团队新发现一种名为Siglec-15的分子，在肿瘤微环境中能够抑制免疫反应，且表达与B7-H1（PD-L1）互斥。

这个发现或许可以用来解释为何B7-H1（PD-L1）阴性肿瘤免疫治疗无效。值得注意的是，Siglec-15有望成为当前免疫治疗无反应肿瘤患者的首个全新靶点。这项成果发表在国际顶级学术期刊《自然医学》上。

我们知道，2018年的诺贝尔生理学或医学奖被授予了肿瘤免疫领域的Allison教授与本庶佑教授，而同样对该领域作出巨大贡献的华人科学家陈列平教授却与之失之交臂。

但是陈教授却并未对诺奖作出过多评论，继续深耕在肿瘤免疫治疗领域。

晚期癌症患者肿瘤微环境中的免疫逃逸机制具有高度异质性。陈教授等人发现，实体瘤中40%以下的免疫抑制反应由B7-H1/PD-L1通路引起。

大量证据表明，除了B7-H1的上调外，许多其他分子通路或细胞机制也可能导致肿瘤微环境中的免疫抑制。

为了探明B7-H1/PD-L1通路之外的免疫逃逸通路。陈教授团队展开了不懈的研究，他们构建了一个T细胞活性调节物质的高通量筛选系统（TCAA）。

TCAA纳入了人类基因组中编码超过90%的跨膜蛋白的6500多个基因。

 TCAA筛选过程

经过TCAA系统的筛选，陈教授团队将目光锁定在Siglec-15上。他们发现Siglec-15与B7基因家族具有紧密的联系，可能与B7家族成员共享免疫调节功能。

在对Siglec-15基因功能的检测中，他们发现Siglec-15能够持续不断的抑制抗原特异性T细胞的活性，且以其为治疗靶点具有矫正缺陷免疫抑制，使免疫回归人体自然水平的潜力。

TCGA数据库Meta分析表明，多种类型的癌细胞中Siglec-15 mRNA均出现了显著上调，包括结肠癌、子宫内膜样癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌和肝癌等。此外，肿瘤浸润的巨噬/髓系细胞上也能检测到Siglec-15的存在。

在241例非小细胞肺癌（NSCLC）样本中，研究人员通过免疫组化检测证实，Siglec-15可在肿瘤相关基质细胞以及肿瘤细胞中检出。

 肿瘤相关基质细胞/肿瘤细胞中检出Siglec-15

随后，陈教授团队在肿瘤小鼠模型中进行检测，当他们在小鼠中将Siglec-15基因敲除时，发现这些小鼠肿瘤生长受到抑制，生存期延长。这说明Siglec-15分子的确在肿瘤免疫逃逸的发展中发挥了作用。

当用杂交瘤技术制备Siglec-15单抗（α-S15）来抑制肿瘤小鼠的Siglec-15分子，也能起到提高抗肿瘤免疫反应的效果。这进一步证实肿瘤能通过Siglec-15分子发生免疫逃逸，Siglec-15有望成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

研究强调，由于Siglec-15在正常组织中表达有限，且更多的在肿瘤细胞中出现上调，因此Siglec-15抑制剂疗法可能更加具有靶向性，而且也更加的安全。

此外，Siglec-15特异性单抗能在多种类型的肿瘤中逆转T细胞抑制、促进免疫治疗并且抑制肿瘤细胞的生长，因此Siglec-15单抗有望为多种类型抗PD治疗无效的癌症患者带来新希望！

值得注意的是，这项研究已经不仅限于肿瘤模型小鼠。目前陈教授团队正在开展Ⅰ/Ⅱ期患者临床试验，来验证Siglec-15单抗对实体肿瘤患者的疗效。

来源：医世象